軟膏劑(Ointments)是系指**與適宜基質均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。其中含有的**可以溶解或分散于基質中。用乳劑型基質制成的軟膏劑稱乳膏劑。

乳膏劑中的水分一般以結合水和非結合水的形式存在，只有非結合水能被微生物生長、繁殖和孢子萌發所利用。水分活度反映乳膏劑中微生物新陳代謝可利用水（非結合水）的量度，通常用水分的飽和蒸氣壓和純水飽和蒸氣壓（相同溫度下）的比值表示，數值為0～1。

水分活度是食品**控制和質量控制的重要指標。《美國食品生產過程良好操作規范》要求，將水分活度作為反映食品**性的重要指標；《危害分析和關鍵控制點（HACCP）體系及其應用指南》GB/T19538—2004中規定，可通過限制水分活度來控制微生物病原體的生長。在藥品中水分活度的應用僅體現在《美國藥典（41版）》中收載的《非無菌**制劑水分活度測定的應用指導原則》中。

采用Aqualab型水分活度儀測定市售乳膏劑的水分活度，以0.25，0.50，0.76，0.92水分活度標準溶液對儀器進行多點校準。實驗時，AquaLab循環讀數，直到水分活度3次連續讀數間的差值小于0.0005時，儀器達到平衡，并準確讀數。每個樣品重復測定3次，取平均值。

水分活度在乳膏劑中的應用

乳膏劑的水分活度與潛在微生物的生長、繁殖密切相關，了解其中的水分活度具有以下意義：1）可評估該劑型的潛在污染菌和不可接受微生物，建立該劑型微生物檢測指標，降低微生物污染風險；2）通過風險評估減少乳膏劑微生物檢查頻次，提供合理的微生物控制策略；3）優化乳膏劑**，降低水分活度，提高藥品對潛在微生物的自身防腐能力；4）對乳膏劑包裝的密閉系統提出更高的要求，阻止水分進入包裝體系。

建立微生物檢測指標，合理控制微生物污染

微生物的生長與水分活度密切相關，不同類型的微生物均有*低水分活度要求，當藥品的水分活度低于此臨界值時，該類型的微生物將無法生長。革蘭陰性菌銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、沙門菌屬、洋蔥伯克霍爾德菌的*低水分活度分別為0.97，0.95，0.95，0.95；革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌的*低水分活度為0.86；芽孢桿菌屬蠟樣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌的*低水分活度分別為0.95和0.80；**白色***和黑曲霉的*低水分活度分別為0.87和0.77；*耐高滲酵母菌和耐旱**的水分活度低于0.60時無法增殖。

目前共檢測過市售的108批次乳膏劑，其中聚維酮碘乳膏的水分活度為0.5719，其余乳膏劑的平均水分活度在0.8353～0.9987之間。適合多數革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、部分芽孢桿菌屬、霉菌、酵母菌的生長，主要潛在污染菌為革蘭陰性菌。

對于這個水分活度下的樣品，后續應檢測需氧菌總數、霉菌及酵母菌總數；而乳膏劑為外用制劑，故還需檢測金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌條件致病菌。從水分活度指標上看，聚維酮碘乳膏不適合任何微生物生長繁殖，但不表示不存在微生物。故水分活度是非無菌制劑微生物控制體系的有力補充，但不能完全代替微生物限度檢查。

提供合理微生物控制策略的有力工具

對于水分活度較低的乳膏劑，由于其不支持孢子萌發或微生物生長，可通過風險評估來減少微生物限度檢查的頻次，實施跳批次檢查，甚至可取消微生物常規檢查。風險評估包括乳膏劑開發、生產、過程驗證、常規檢查（至少20批次）的微生物歷史監測數據，以及證明原材料、制藥用水、生產過程、制劑、包裝體系的微生物控制策略是否具有有效性。

如聚維酮碘乳膏的水分活度為0.5719，該生產企業可對此產品進行風險評估，實施跳批次檢查，建立符合產品特征的日常微生物控制策略，節約成本，提高效率。

優化**，提高乳膏劑自身防腐能力

降低乳膏劑水分活度可有效阻止微生物的生長與繁殖。對于已上市乳膏劑水分活度為0.8353～0.9987或處于研發階段的乳膏劑，可對其水分活度進行評估，并優化**，以提高藥品的自身防腐能力。如通過微調氯化鈉、蔗糖、乙醇、丙二醇或甘油的**量，將藥品中的自由水轉變為結合水，降低乳膏劑的水分活度，從而阻礙乳膏劑中潛在微生物的生長。

建立非無菌制劑中水分活度應用指導原則

美國藥典通則-微生物學專家委員會提議修訂美國藥典USP<1112> “水分活度測定在非無菌制劑中的應用”。METER Group, Inc.公司的應用科學家應邀對該提案進行修改和討論。

目前，2020年版《中國藥典》借鑒了國外藥典的理念，并結合國情對乳膏劑微生物限度檢查等內容作了較大修訂，但仍未建立水分活度測定方法，也未收載水分活度在非無菌制劑中應用的相關指導原則。按照行業發展趨勢，制定水分活度在非無菌制劑中應用指導原則，完善制藥行業微生物污染的過程控制和源頭控制已勢在必行。

在水分活度儀上，美國METER Group, Inc.公司占據***地位。和市面上同類儀器不同的是，美國METER Group, Inc.公司生產的AquaLab水分活度儀采用鏡面冷凝露點法測量藥品的水分活度，具有以下優點：

1. 鏡面冷凝露點法是各國藥典方法的測量方法，包括USP<1112>, USP<922>等，可以溯源到國家和標準的方法。

2. 測量準確性高，可達±0.003 aw，重復性可達±0.001 aw。

3. 測量時間短，小于5分鐘

4. 無需校準，長期穩定